Un antidepressivo aiuta il sistema immunitario a combattere i tumori

I farmaci che liberano il sistema immunitario del corpo per attaccare i tumori, noti come inibitori del checkpoint, hanno messo in remissione alcuni malati di cancro per anni. Ma molti altri non beneficiano dei trattamenti. Ora, i ricercatori hanno scoperto che un vecchio tipo di antidepressivo aumenta il potere di questi inibitori nei topi e sospettano che possa fare lo stesso nelle persone.

È il "primo studio" a suggerire un ruolo del genere per l'antidepressivo, chiamato inibitore della monoamino ossidasi (IMAO), afferma il biochimico Jean Chen Shih dell'Università della California meridionale, che non è stato coinvolto nello studio ma ha studiato a lungo il MAO- Un enzima nel cervello e, più recentemente, il suo ruolo nel cancro. Aggiunge che la nuova terapia di combinazione potrebbe portare benefici ai malati di cancro che non rispondono a un tipo ampiamente utilizzato di inibitore del checkpoint noto come farmaci anti-PD-1.

I farmaci anti-PD-1 bloccano una molecola sulla superficie dei linfociti T che i tumori usano per nascondersi da questi soldati del sistema immunitario. Utilizzando una proteina di superficie che lega questo recettore PD-1, le cellule cancerose possono mettere un "freno" ai segnali che altrimenti provocherebbero l'attacco dei linfociti T. Ma il semplice sollevamento di questo freno, noto come checkpoint, con farmaci anti-PD-1 non è sempre sufficiente.

Alla ricerca di altre molecole che potessero aumentare la risposta delle cellule T, l'immunologa del cancro Lili Yang ei suoi membri del laboratorio dell'Università della California, Los Angeles, hanno studiato l'espressione genica nelle cellule T che si erano infiltrate nei tumori del melanoma del topo. Con loro sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che le cellule T infiltranti il ​​tumore avevano un'attività insolitamente elevata del gene per MAO-A, che scompone i neurotrasmettitori che sollevano l'umore come la dopamina e la serotonina nel cervello. Il gene MAOA è stato etichettato molti anni fa come "gene guerriero" perché bassi livelli di attività MAO-A in alcuni uomini sono stati legati a comportamenti aggressivi. Ma alti livelli di MAO-A sono legati alla depressione, da qui lo sviluppo di antidepressivi MAOI negli anni '50.

Anche se oggi non vengono utilizzati molto perché i nuovi farmaci per la depressione hanno meno effetti collaterali, gli IMAO sono ancora un farmaco approvato, qualcosa che ha entusiasmato i ricercatori perché potrebbero essere rapidamente testati su pazienti affetti da cancro. Questo "ci ha fatto passare allo studio di questa molecola", dice Yang.

Il team di Yang ha scoperto che, rispetto ai topi normali, i tumori crescevano più lentamente nei topi progettati per mancare della proteina MAO-A nei tessuti immunitari e le cellule T erano meno esauste, producendo più molecole tossiche per le cellule tumorali. La somministrazione di tre tipi di IMAO a topi normali a cui era stato impiantato melanoma di topo o cellule di cancro al colon ha causato la crescita dei tumori più lentamente. E la combinazione di un IMAO con un farmaco anti-PD-1 ha funzionato meglio di entrambi i farmaci da soli, eliminando i tumori in alcuni topi entro 1 mese, riferisce il team di Yang oggi su Science Immunology .

Per esplorare la rilevanza clinica dei risultati, il team di Yang ha cercato nei database dell'espressione genica in campioni di tumori di persone con melanoma, colon, polmone, cancro del pancreas e del collo dell'utero. I pazienti i cui tumori avevano una maggiore espressione di MAOA avevano un minor numero di cellule T infiltranti il ​​tumore e non sono sopravvissuti fino a quando quei pazienti con livelli di espressione di MAOA inferiori .

Il ruolo dell'enzima MAO-A nella scomposizione della serotonina sembra spiegare come aiuta i tumori a evitare le cellule T. Le cellule T producono la propria serotonina che aiuta ad attivare le cellule per attaccare le cellule tumorali e, senza di essa, perdono potere. Yang spera che lo studio ispiri i ricercatori clinici a testare MOAI economici e prontamente disponibili in combinazione con farmaci anti-PD-1. L'aggiunta di IMAO ai regimi di trattamento del cancro può anche alleviare la depressione, osserva il suo team.

Le scoperte del nuovo documento sono "risultati davvero interessanti basati su una buona scienza", afferma Gordon Freeman dell'Università di Harvard, un immunologo molecolare che ha scoperto il percorso del PD-1. Egli osserva che i farmaci che inibiscono vari altri punti di controllo sono stati combinati con farmaci anti-PD-1 negli studi clinici, ma questi trattamenti costosi non sono stati "un home run". Se un farmaco anti-PD-1 potesse essere combinato con un farmaco MAOI poco costoso, aggiunge, "questo è un vero vantaggio".

fonte: BMJ